氨基酸代謝研究
一篇Cell的文章通過分析圍產期大腦不同發育階段的代謝狀態，發現一組氨基酸對出生後神經發育期尤為重要。在哺乳動物體內內源性氨基酸構型通常是L型，但腸道菌大部分是D型，宿主對微生物D-氨基酸的主動分解代謝維持了L型氨基酸的系統優勢。
益生菌的新功能發現
一篇Nature Communications的文章詳細分析了十種嗜黏蛋白阿克曼菌的特性糖苷水解酶，確定關鍵的黏蛋白脫帽岩藻糖苷酶和唾液酸酶對粘蛋白的生長和與黏液相關腸道細菌的營養共用至關重要。另一篇Cell的文章證實益生菌羅伊氏乳桿菌易位到黑色素瘤中，通過其釋放的膳食色氨酸分解代謝物I3A，局部促進產生干擾素γ的CD8 T細胞，從而增加免疫檢查點抑制劑的療效。
結直腸癌和菌群干預的新機制
一篇Nature Communications的文章發現結直腸癌的發生與宿主-菌群的代謝相作有關，其中AA合成途徑中的限速酶Delta-5去飽和酶FADS1-花生四烯酸AA軸調節革蘭氏陰性菌的腸道微生態增強花生四烯酸代謝促進了結直腸癌的發展。另一篇Cell Metabolism的文章證實在結直腸腫瘤發生過程中，宿主的尿素迴圈代謝被顯著啟動，同時缺乏具有解脲能力的有益細菌。使用尿素迴圈抑制劑，或基於雙歧桿菌的益生菌干預，可緩解尿素介導的小鼠腫瘤發生。
以下是目錄：
- Am J Respir Crit Care Med：NRF2啟動重新程式設計氧化代謝缺陷以恢復慢性阻塞性肺病中的巨噬細胞功能。
- Cell：腫瘤內羅伊氏乳桿菌釋放的膳食色氨酸代謝產物促進免疫檢查點抑制劑治療。
- Cell Reports Medicine：次級膽酸異熊去氧膽酸鹽與餐後脂血症、炎症和食欲相關，並在減肥手術後發生變化。
- Cell Metabolism：由宿主微生物群適應不良引發的尿素迴圈啟動驅動結直腸腫瘤發生。
- PNAS：哺乳動物維持氨基酸的同手性以對抗共生微生物的手性轉化。
- Cell：大型中性氨基酸調控圍產期神經元興奮性和存活。
- Nature Communications：FADS1-花生四烯酸軸通過改變結直腸癌的腸道微生態來促進花生四烯酸的代謝。
- Nature Communications：Akk菌的唾液酸酶和岩藻糖苷酶對粘蛋白的生長和與黏液相關腸道細菌的營養共用至關重要。
1. 研究標題：NRF2啟動重新程式設計氧化代謝缺陷以恢復慢性阻塞性肺病中的巨噬細胞功能
期刊名稱：《美國呼吸與重症監護醫學雜誌》（Am J Respir Crit Care Med）
慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第三大死因，但目前尚缺乏有效的治療方法。本研究發現，在COPD中，肺泡和單核細胞源的巨噬細胞在胞垂死和吞噬作用方面存在固有的缺陷，這是由於氧化和糖解代謝的可塑性受損所導致。通過啟動抗氧化轉錄因子NRF2，可以矯正COPD巨噬細胞中ME1表達的異常，並恢復其代謝可塑性和功能。
本研究利用轉錄體學方法分析了COPD患者和健康對照組的肺泡巨噬細胞（AM），結果顯示COPD AM中ATP豐度顯著降低，能量充電狀態（ATP：ADP）也有所下降。此外，本研究使用hippocampus分析確定COPD AM中觀察到的能量狀態改變是由於氧化還是糖解代謝的變化所引起。結果顯示，在代謝壓力下，COPD AM的氧化和糖解儲備能力都有所降低。
本研究進一步對靜止時的COPD和健康供體巨噬細胞進行了代謝組分析，直接識別COPD中的代謝變化。與健康對照細胞相比，COPD MDM（外周單核細胞衍生巨噬細胞）和AM均顯示糖解中間體的豐度顯著增加，氧化代謝的缺陷延伸到與NADPH生成酶ME1（蘋果酸酶1）的表達缺陷相關的氧化還原平衡受損，ME1是抗氧化轉錄因子NRF2（核因子紅系2相關因子2）的已知靶點。
本研究還對接受KI-696治療的COPD患者的AM進行了基於LC-MS的代謝組學分析，並將其與未治療的COPD和健康對照的AM進行了比較。研究發現，未經治療的COPD AM中KI-696介導的NRF2啟動可以顯著增加所有TCA迴路仲介體的豐度，並恢復部分細胞能量。
參考文獻：
NRF2 Activation Reprograms Defects in Oxidative Metabolism to Restore Macrophage Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2023.
2. 研究標題：腫瘤內羅伊氏乳桿菌釋放的膳食色氨酸代謝產物促進免疫檢查點抑制劑治療
期刊名稱：《細胞》（Cell）
越來越多的癌症患者使用益生菌，其中包括接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的患者。本研究發現，益生菌羅伊氏乳桿菌（Lr）易位到黑色素瘤中，通過其釋放的膳食色氨酸代謝產物吲哚-3-甲醛I3A，局部促進CD8 T細胞產生干擾素γ，從而增強ICI的療效。
本研究對小鼠飼喂Lr，結果發現其能夠顯著抑制腫瘤生長，並延長小鼠在可觸及腫瘤建立後的生存期。通過流式細胞術分析腫瘤細胞移植早期、中期和晚期的免疫反應，發現Lr治療使腫瘤微環境（TME）向抗腫瘤方向轉變，其特徵是產生干擾素γ的CD4 Th1和CD8 Tc1細胞積極增殖。
本研究體內消耗研究表明，Lr介導的腫瘤抑制需要CD8，而不是CD4。此外，將TCRβ+ CD8 T細胞過繼轉移到缺失重組啟動基因的免疫缺陷小鼠中，足以挽救Lr介導的腫瘤抑制並延長生存時間。
為了限制Lr分解膳食色氨酸（Trp）為吲哚衍生物（I3A）的能力，本研究使用了一種缺乏芳香族氨基酸轉氨酶I/II類基因（Lr ΔArAT）的轉基因Lr菌株處理小鼠。與其相比，Lr WT處理小鼠的腫瘤中AhR活性和I3A豐度顯著增加。隨後發現口服和腫瘤內注射I3A均可以劑量依賴的方式抑制腫瘤生長並增加生存率，表明I3A可以直接抑制TME內的腫瘤生長。
本研究利用靶向質譜的代謝組學分析方法確定基線I3A血清水準，發現與無應答者相比，ICI有應答者的患者血清中的外源性I3A豐度顯著升高。隨後評估全身I3A水準生存期的影響。通過按高和低血清I3A水準對患者進行分層，與低I3A水準的患者相比，高系統性I3A的患者表現出顯著延長的無進展生存期（PFS）和總生存期。
參考文獻：Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell. 2023.
3. 研究標題：次級膽酸異熊去氧膽酸鹽與餐後脂血症、炎症和食欲相關，並在減肥手術後發生變化
期刊名稱：《Cell Reports Medicine》
膽汁酸（BA）被視為腸道菌群對人體代謝和健康的關鍵介質，它對脂質代謝、代謝應激和餐後狀態都有影響。本研究評估了宿主遺傳、腸道微生物組、減肥手術後和飲食對臨床糞便和血清BA水準的影響，以提高對這些關係的理解。
首先，利用膽汁酸靶向代謝分析技術，本研究發現在TwinsUK和ZOE PREDICT-1兩個研究中，初級和次級BA的迴圈水準在進餐後有所增加。通過ROC分析和Spearman相關性分析，本研究發現TwinsUK人群的糞便和血清異熊去氧膽酸鹽（isoUDCA）的AUC（85.2%、75.4%）和相關性係數（0.48、0.39）較高，這一結果在ZOE PREDICT-1研究中得到驗證。
接著，本研究在ZOE PREDICT-1研究中對327名女性進行了測試，發現餐後，空腹血清和糞便isoUDCA與餐後血脂之間存在關聯。這一結果在BARIA和TwinsUK研究中得到驗證。此外，ZOE PREDICT-1研究中的空腹血清和糞便isoUDCA也與餐後炎症相關。在TwinsUK和ZOE PREDICT-1研究中，本研究還發現腸道菌群和isoUDCA存在顯著相關。
本研究使用膳食纖維菊粉進行干預實驗，結果發現isoUDCA顯著下降。在BARIA研究中，71名人群經過減肥手術1年後，isoUDCA空腹迴圈水準顯著降低。同時，本研究還發現isoUDCA與體重或葡萄糖的變化無關，但與餐前食欲水準存在顯著相關性。
參考文獻：
"The secondary bile acid isoursodeoxycholate correlates with post-prandial lipemia, inflammation, and appetite and changes post-bariatric surgery." Cell Reports Medicine, 2023.
4. 研究標題：由宿主微生物群適應不良引發的尿素迴圈啟動驅動結直腸腫瘤發生
期刊名稱：《Cell Metabolism》
宿主-菌群的代謝相互作用在結直腸癌的發生中起著關鍵作用。雖然已知結直腸癌患者的腸道菌群失調，但是其中的關鍵代謝途徑以及有益菌減少與結直腸癌發生之間的潛在機制仍不明確。本研究證明了以尿素迴圈（UC）啟動為特徵的代謝穩態破壞與通過腺瘤到癌序列的結直腸腫瘤發生進展之間的潛在關係。
使用臨床患者的活檢樣本進行單細胞測序後，本研究發現相比於結直腸腺瘤（CRA），CRC的UC明顯增加。高UC評分的CRA表現出更高的惡性轉化率和復發率。其中精氨酸酶2（ARG2）的重要性得分最高，敲除此基因的小鼠顯著延長存活時間並減少結直腸腫瘤的發生。小鼠結直腸粘膜的RNA測序表明，抗生素的使用有助於富集UC和多胺代謝。
根據CRC宿主UC分值分為高低兩組，兩組的菌群多樣性有顯著差別。宏基因組結果表明，相比於CRA患者，雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌在CRC患者中的比例更低。代謝組學分析發現，雙歧桿菌低豐度與多胺水準、CRC患者預後均呈負相關。
使用PICRUSt2分析發現，雙歧桿菌低豐度的結直腸粘膜中水解尿素的細菌脲酶（在雙歧桿菌中高表達）的豐度顯著降低，並通過ApcMin/+小鼠驗證。尿素處理的巨噬細胞顯著增加了ARG2和ODC1的表達。
尿素處理增加BMDM、PMA誘導的THP-1細胞的多胺水準（腐胺和精胺）。相比於CRA，CRC的巨噬細胞中尿素轉運顯著增強。使用DFMO和CB-1158抑制劑對ApcMin/+小鼠進行實驗，發現腸道腫瘤明顯改善，糞便尿素量、血清腐胺和精胺均減少；小鼠補充益生菌後部分逆轉高尿素飲食引起的表型，顯著減少腸道腫瘤的數量和大小。
參考文獻：
"Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis." Cell Metabolism, 2023.
5. 研究標題：哺乳動物維持氨基酸的同手性以對抗共生微生物的手性轉化
期刊名稱：《美國科學院院報》（PNAS）
哺乳動物的氨基酸具有系統的同手性——L構型。儘管核糖體蛋白質合成需要對L-氨基酸進行嚴格的手性選擇，但在哺乳動物中，內源性和微生物酶都可將不同的L-氨基酸轉化為D-構型。然而，哺乳動物如何處理如此多樣的D-構型尚不清楚。本研究發現共生菌合成D-氨基酸擾亂哺乳動物L氨基酸的同手性環境，但宿主對微生物D-氨基酸的主動分解代謝維持了L-氨基酸的系統優勢。
研究人員利用代謝組學、16s rRNA測序、WB驗證、qPCR分析等技術對小鼠糞便和尿液樣本進行研究，發現哺乳動物通過立體選擇性分解代謝和尿排泄D-對映體來維持L-氨基酸對微生物D-氨基酸的系統優勢。
除了D-絲氨酸外，小鼠體內大多數D-氨基酸源於微生物。分解代謝對消除各種微生物D-氨基酸至關重要，而在正常生理條件下，尿液排泄是次要選擇。
研究人員還檢測了胚胎移植母鼠和胎兒的氨基酸對構象，發現氨基酸同手性的積極調控依賴於產前母體分解代謝。出生後，隨著共生微生物生長，母體分解代謝發育轉變為幼年分解代謝。
最後，研究人員對24名受測者的糞便、血漿和尿液樣本中的19種氨基酸對映體進行了定量分析，並結合16s rRNA測序。研究結果表明，儘管共生細菌可以進行手性轉化，但人體體液中的氨基酸仍然具有手性平衡。
參考文獻：
"Mammals sustain amino acid homochirality against chiral conversion by symbiotic microbes." 《PNAS》, 2023.
6. 研究標題：大型中性氨基酸調控圍產期神經元興奮性和存活
期刊名稱：《Cell》
SLC7A5是大型中性氨基酸（LNAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等）的轉運蛋白，其突變與自閉症（ASD）密切相關。然而，這些氨基酸在大腦中的水平是否會隨時間而改變以及其數量波動如何影響神經發育的進程仍然不清楚。本研究通過代謝組學揭示了大腦在發育過程中經歷的代謝變化，發現LNAA對於圍產期神經元的代謝狀態和存活至關重要。
研究人員對小鼠在胚胎14.5天 (E14.5)、出生後2天 (P2) 和出生後40天 (P40) 的大腦皮層進行了代謝組學分析，共獲得了346種代謝物。相對於E14.5時期，P2時期嘌呤和磷酸戊糖通路代謝物增加，而氨基酸類降低。在P40時期，穀氨醯胺和穀氨醯胺增加，氨基酸類降低，且支鏈氨基酸類隨時間逐漸下降。
特定敲除神經元上的SLC7A5對氨基酸代謝影響最大。在P2時期，LNAA水平顯著增加，LNAA在細胞外累積，而不被神經細胞消耗；SLC7A5敲除小鼠的大腦皮層厚度顯著減少，大腦重量也降低。在SLC7A5基因突變的兒童中，大腦體積出現萎縮。
在P5和P40時期，SLC7A5敲除小鼠中SLC7A5突變表型的神經元數量顯著減少，表明SLC7A5基因突變相關的細胞凋亡是依賴於細胞的自主調控。在P6-7時期，SLC7A5敲除小鼠的皮層錐體神經元放電活性降低，影響了早期發育期神經元的興奮性。此外，SLC7A5敲除還會引起小鼠的運動和社交障礙。
參考文獻：Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival. Cell. 2023.
7. 研究標題：FADS1-花生四烯酸軸通過改變結直腸癌的腸道微生態來促進花生四烯酸的代謝
期刊名稱：《Nature Communications》
研究發現結直腸癌患者的腸道微生物群落發生顯著改變，但特定的腸道微生物如何在結直腸癌組織中定植和繁殖尚不清楚。該研究通過鑒定結直腸癌細胞中的FADS1（AA合成途徑中的限速酶Delta-5去飽和酶）- AA（花生四烯酸）軸，發現該軸通過創建高AA微環境來調節富集革蘭氏陰性菌的腸道微生態，從而促進AA向PGE2的轉化並最終促進腫瘤生長。
小鼠結腸組織中的AA水準隨結直腸癌發展而升高，AA的餵養促進腫瘤發展並顯著增加了革蘭氏陰性菌的比例。使用抗生素氨曲南去除革蘭氏陰性菌可以完全消除AA的促瘤作用，表明AA通過創建革蘭氏陰性的特殊腸道微生物群環境來促進結直腸癌發展。
研究發現上調的AA水準與FADS1表達呈正相關，敲低FADS1可顯著降低AA水準、抑制原位腫瘤生長，並降低原位模型中革蘭氏陰性菌的比例，表明FADS1介導了結直腸癌中的AA合成。隨後通過體內外實驗表明FADS1通過創建高AA微環境來調節革蘭氏陰性菌微生態。
進一步探討FADS1-AA軸與結直腸癌過程中腸道微生物改變的深層關係，發現FADS1-AA軸誘導的富集革蘭氏陰性微生物涉及AA向PGE2的轉化，並促進CRC細胞增殖。結合FADS1表達的GSEA富集分析結果，隨後驗證了Toll樣受體TLR4參與了革蘭氏陰性微生物介導的PGE2產生。通過臨床佇列揭示，FADS1上調是結直腸癌的早期事件，可預測預後不良。
參考文獻：
FADS1-arachidonic acid axis enhances arachidonic acid metabolism by altering intestinal microecology in colorectal cancer. Nature Communications. 2023.
8. 研究標題：Akk菌的唾液酸酶和岩藻糖苷酶對粘蛋白的生長和與黏液相關腸道細菌的營養共用至關重要
期刊名稱：《Nature Communications》
研究發現Akkermansia muciniphila（AKK）菌可以促進宿主的粘蛋白分泌，但該過程的酶促機制尚未清晰。該研究通過研究唾液酸和岩藻糖在AKK菌生長中的作用以及它們通過共培養產生丁酸鹽的現象，揭示了AKK菌引發的粘蛋白O-聚糖降解以及粘液相關細菌之間營養共用的新機制。
生化分析提示AKK菌可編碼的六種岩藻糖苷酶和四種唾液酸酶，其中Am GH29C、AmGH95B、Am GH33A、Am GH33B和AmGH181的活性較強，可去除粘蛋白聚糖表面的保護層。
進一步的結構分析表明上述六種糖苷水解酶具有特異性和模組化排列，可以完全去除粘蛋白岩藻基取代基，包括從高度硫酸化的基序中去除。
通過細胞層面的定位分析，發現細胞附著唾液酸酶和岩藻糖苷酶可與黏蛋白結合，對AKK菌在粘蛋白上的生長起重要作用。
生長測定顯示，唾液酸和岩藻糖都不會促進AKK菌的生長，而可以促進共培養的梭狀芽胞桿菌產生丁酸鹽，揭示了嗜粘桿菌的岩藻糖苷酶和唾液酸酶對粘蛋白的生長至關重要，並有助於與產丁酸鹽的梭菌共用營養。
參考文獻：
Sialidase and alginate lyase of Akkermansia muciniphila modulate mucin degradation and nutrient sharing with mucin-degrading gut bacteria. Nature Communications. 2023.
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