氨基酸代谢研究
一篇Cell的文章通过分析围产期不同发育阶段的分泌状况，发现一组氨基酸对出生后胚胎发育期尤为重要。在哺乳动物体内源性氨基酸结构型通常是L型，但肠道菌大部分是D型，分泌于微生物D-氨基酸的主动力分解分泌了L型氨基酸的系统优势。
益生菌的新功能发生
一篇Nature Communications 的文章详细分析了十种嗜黏蛋白阿克曼菌的特性糖苷水解酶，确定关鍵的黏蛋白脫帽岩藻糖苷酶和唾液酸酶对粘蛋白的生长期和与黏液相关的肠道菌的营养共用至有关重要。另一篇Cell 的文章证实益生菌罗伊氏乳桿菌易位到黑色素瘤中，通过其释放的膳食色氨酸分解代谢物I3A，局部促进生育因子γ的CD8 T细胞，从而增加免疫检测抑制剂的治疗作用。
结直肠癌和菌群干燥预的新机制
一篇Nature Communications 的文章发表于《Nature Communications》上，文章中报道了直肠癌的发生与细菌群的代偿相关，其中AA合成途径中的限速酶Delta-5去饱和和酶FADS1-花生四烯酸AA肠道调节革兰氏阴性菌的肠微生态增强花生四烯酸代偿促进了直肠癌的发生。另一篇Cell Metabolism 的文章证实了直肠癌瘤发生过程中，该瘤的尿素循环代偿被显著启动，同时缺乏具有解脲能力的有益菌。使用尿素循环抑制剂，或基于双向歧菌的益生菌干燥因子，可缓解尿素介导的小鼠肠瘤发生。
欢迎光临：
- Am J Respir Crit Care Med：NRF2启动重新程序式设计氧化代谢缺陷以恢复慢性阻塞性肺病中的巨噬细胞功能。
- 细胞：瘤内罗伊氏乳杆菌释放的膳食色氨酸分泌物促进免疫检测抑制剂治疗。
- Cell Reports Medicine：次级胰腺炎和去氧胰腺酸盐与餐后脂血症、炎症和食欲有关，并发生在减肥手术后发生变化。
- 细胞代谢：通过接种微生物群适应不良诱导的尿素循环启动机动结合直肠肿瘤发生。
- PNAS：哺乳动物维持氨基酸的协同性对抗共生微生物的手性转化。
- Cell：大型中性氨基酸调节围产期神经兴奋和存活。
- Nature Communications：FADS1-花生四烯酸杆菌通过改变结直肠癌的肠道微生态来促进花生四烯酸的分泌。
- Nature Communications：Akk菌的唾液酸酶和岩藻糖苷酶对粘蛋白的生成和与黏液相关的肠道细菌的存活共用至重要。
1.研究主题：NRF2启动重新程式设计氧化代谢缺陷以恢复慢性阻塞性肺病中的巨噬细胞功能
期刊名：《美国呼吸与重症监护医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）
慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第三大死因，但目前尚缺乏有效的治疗方法。本研究发现，在COPD中，肺泡和单核细胞源的巨噬细胞在胞垂体和吞噬作用方面存在自身的缺陷，这是由氧化和糖代谢的可塑性所致。通过激活抗氧化转录因子NRF2，可以纠正COPD巨噬细胞中ME1表达的异常，并恢复其可塑性和功能。
本研究利用转录生物学方法分析了COPD患者和健康人肺泡噬细胞（AM），结果显示COPD AM中ATP含量明显降低，能量充电状态（ATP：ADP）也有所下降。此外，本研究利用海马分析确定COPD AM中观察对能量状态改变是由于氧化应激糖代谢的改变所引起。结果显示，在代谢压力下，COPD AM的氧化和糖代谢能力都有所降低。
本研究进一步对静止期的COPD和健康供体细胞进行代偿分析，直接识别COPD中的代偿变化。与健康对照细胞相比，COPD MDM（预定单核细胞衍生细胞）和AM均显示糖解中体的丰度明显增加，氧化代偿的缺陷延伸到与NADPH生成酶ME1（苹果酸酶1）的表达缺陷相关的氧化还原平衡受累，ME1是抗氧化转化因子NRF2（核因子红系2相关因子2的已知靶点）。
本研究还对接受KI-696治疗的COPD患者的AM进行了基于LC-MS的分组学分析，并将其与未治疗的COPD和健康对照的AM进行了比较。研究发现，未治疗的COPD AM中KI-696介导的NRF2启动可以显示增加所有TCA通路仲介的丰度，并恢复部分细胞能量。
參考文獻：
NRF2 激活可重新编程氧化代谢缺陷以恢复慢性阻塞性肺病中的巨噬细胞功能。Am J Respir Crit Care Med。2023 年。
2.研究主题：胃肠道伊氏乳杆菌释放的膳食色氨酸代谢产物促进免疫抑制治疗
期刊名称：《细胞》（Cell）
越来越多的癌症患者使用益生菌，包括接受免疫检测抑制剂（ICI）治疗患者。本研究发现，益生菌罗伊氏乳桿菌（Lr）易位到黑色素瘤中，通过其摄入的膳食色氨酸代谢产物吲哚-3-甲醛I3A，局部促进CD8 T细胞产干细胞γ，从而增强ICI的治疗效果。
本研究对小鼠喂养Lr，产生其能显著抑制肿瘤生长，并延长小鼠在可觸及肿瘤建立后的生存期。通过流式细胞术分析肿瘤细胞移植早期、中期和晚期的免疫反应，产生Lr治疗使肿瘤微环境（TME）向抗肿瘤方向转变，其特点是产干细胞因子γ的CD4 Th1和CD8 Tc1细胞增殖。
本研究体内消耗的结果表明，Lr介导的腫瘤抑制需要CD8，而不是CD4。此外，将TCRβ+ CD8 T细胞转移至缺少重组激活基因的免疫缺陷小鼠中，足以挽救免疫系统。
为了限制Lr分解膳食色氨酸（Trp）为建议推荐（I3A）的能力，本研究使用一种缺乏芳香族氨基酸转化酶I/II类基因（Lr ΔArAT）的转化Lr菌株处理小鼠。与其相比，Lr WT处理小鼠的腙瘤中AhR活性和I3A萐度显示着增加。随后发表口服和腙瘤内注射I3A均可以劑量依賴的方式抑制腙瘤生長并增加生存率，表明I3A可以直接抑制TME内的腙瘤生長。
本研究利用靶向质谱的代偿分析方法确定基线I3A血清水准，发展与无应答者相比，ICI有应答者血清中的外源性I3A丰度明显升高。后续评估全身I3A水准生存期的影响。通过按高和低血清I3A水准对患者进行分层，与低I3A水准患者相比，高系统性I3A患者表现出现明显延长的无进展生存期（PFS）和总体生存期。
參考文獻：肿瘤内罗伊氏乳杆菌释放的膳食色氨酸代谢物有助于免疫检查点抑制剂治疗。Cell。2023.
3. 研究主题：次级胃酸逆流去氧胃酸盐与餐后脂血症、炎症和食欲相关，并与肥胖手术后生长变化
期刊名称：《Cell Reports Medicine》
肝汁酸（BA）被视为肠菌群对人体消化和健康的营养成分，它对脂类消化、消化应激和餐后状态都有良好的反应。本研究评估了其肠道微生物组、消化过程和饮食对人体肠道便秘和血清BA水准的反应，为这些敏感性食物提供了良好的评价。
首先，利用肝汁酸靶向分析技术，本研究发现TwinsUK和ZOE PREDICT-1两个试验，初次和二次BA的循环水含量在随后有所增加。通过ROC分析和Spearman相关性分析，本研究发现TwinsUK人群的血清和血清异熊去氧肝汁酸盐（isoUDCA）的AUC（85.2%、75.4%）和相关性数（0.48、0.39）较高，这一结果在ZOE PREDICT-1试验得到验证。
继续研究，本研究在ZOE PREDICT-1小鼠对327名女性进行了测试，发现餐后，空腹血清和isoUDCA与餐后血脂之间存在联系。这一结果在BARIA和TwinsUK小鼠得到验证。此外，ZOE PREDICT-1小鼠的空腹血清和isoUDCA也与餐后炎症相关。在TwinsUK和ZOE PREDICT-1小鼠，本研究还发现腸道菌群和isoUDCA存在明显相关。
本研究使用膳食纤维菊粉进行饮食预期试验，结果发现isoUDCA明显下降。在BARIA研究中，71名人群经减肥手术1年后，isoUDCA空腹腹腔水准明显降低。同时，本研究还发现isoUDCA与体重或葡萄糖的改变无关，但与餐前饮食欲水准存在明显相关性。
參考文獻：
“次级胆汁酸异熊去氧胆酸与餐后脂血症、炎症和食欲有关，并会改变减肥手术后的情况。”《细胞报告医学》，2023 年。
4.研究主题：由融化的微生物群落适应不良引发的尿素循环活动停滞结合直肠肿瘤生长
期刊名称：《Cell Metabolism》
初始治疗可抑制该受体的表达，从而抑制其在结直肠癌中的生长。 虽然已知结直肠癌患者的肠菌群失调，但是其中的肠菌群变化以及有益菌减少与结直肠癌生长之间的相互作用仍不清楚。 本研究证明，以尿素循环（UC）启动为特征的细胞凋亡与通过腺瘤到癌症序列的结直肠癌生长进展之间的相互作用。
使用现成品活检样本进行单细胞检测后，本研究发现与结直肠腺瘤（CRA）相比，CRC的UC明显增加。高UC评分的CRA表现出更高的恶性转化率和复发率。其中精氨酸酶2（ARG2）幼儿得分最高，敲除此基因的小鼠表现出延长存活时间并减少结直肠腺瘤的发病。小鼠结直肠粘膜的RNA检测表明，抗生素使用有助于富集UC和多胺分泌。
根据CRC成功的UC分值为高低两组，两组的菌群多样性有明显差异。宏基因组表明，相比于CRA患者，双歧杆菌和梭状芽孢杆菌在CRC患者中的比例较低。遗传学分析发展，双歧杆菌低丰度与多胺水准、CRC患者预后均呈负相关。
使用PICRUSt2分析发现，双歧杆菌低丰度的结直肠粘膜中水解尿素的细菌脲酶（在双歧杆菌中高表达）的丰度明显降低，并通过ApcMin/+小鼠验证。尿素处理中的巨噬细胞明显增加了ARG2和ODC1的表达。
尿素处理增加BMDM、PMA诱导的THP-1细胞的多胺水准（腐胺和精胺）。相比于CRA，CRC的巨噬细胞中尿素转化显着增强。使用DFMO和CB-1158抑制剂对ApcMin/+小鼠进行试验，出现腸道腫瘤明显改善，便尿素量、血清腐胺和精胺均减少；小鼠补充益生菌后部分逆转高尿素饮食引起表现，显着减少腸道腫瘤的量和大小。
參考文獻：
“宿主微生物群适应不良引发的尿素循环激活导致结直肠肿瘤发生。”《细胞代谢》，2023 年。
5.研究主题：哺乳动物维持氨基酸的协同性和对抗共生微生物的手性转化
期刊名称：《美国科学院院报》 （ PNAS ）
哺乳动物的氨基酸具有系统性——L结构型。虽然管核糖体蛋白的合成需要对L-氨基酸进行严格的手性选择，但在哺乳动物中，内源和微生物酶都可以将不同的L-氨基酸转化为D-结构型。然而，哺乳动物如何处理这种情况的D-结构型尚不清楚。本研究开发共生菌合成D-氨基酸并哺乳动物L氨基酸的同手性环境，但融合到微生物D-氨基酸的主动力分解代谢了L-氨基酸的系统优势。
研究人员利用基因组学、16s rRNA检测序列、WB验证、qPCR分析等技术对小鼠粪便和尿液样本进行研究，发现哺乳动物通过免疫筛选性分解代谢和尿液排泄D-氨基酸对微生物D-氨基酸的系统特性。
除了D-丝氨酸外，小鼠体内大多数D-氨基酸来源于微生物。分解代谢对消除各种微生物D-氨基酸至重要，而在正常生理条件下，尿液排泄是次要选择。
研究人员还检测了胚胎移植母鼠和胎儿的氨基酸结构，产生氨基酸同手性的遗传极端调控移植于产前母体分解代谢。 出生后，继续共生微生物菌长，母体分解代谢产生发育转化为幼年分解代谢。
最后，研究人员对24名受试者的粪便、血液和尿液样本中的19种氨基酸进行了定量分析，并结合16s rRNA检测序。研究结果表明，监测共生菌可以进行手性转化，但人体液中的氨基酸仍然具有手性平衡。
參考文獻：
“哺乳动物通过共生微生物维持氨基酸同手性以避免手性转化。”《PNAS》，2023年。
6.研究主题：大型中性氨基酸调控围栏经济体持久力和存活
期刊名称：《Cell》
SLC7A5是大型中性氨基酸（LNAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等）的转运蛋白，其突变与自主神经症（ASD）密切关注。然而，这些氨基酸在大脑中的水平是否会随时间而改变以及其数量波动如何影响神经发育的进程仍然在关注。本研究通过代际组学揭示了大脑在发育过程中历经的代际变化，出现LNAA对周围产期神经元代际状态和存活至关重要。
研究人员对小鼠在胚胎14.5天（E14.5）、出生后2天（P2）和出生后40天（P40）的大脑皮层进行了代謝组学分析，共得到346种代謝物。 相关于E14.5期，P2期嘌呤和磷酸戊糖通路代謝物增加，而氨基酸类降低。 在P40期，谷氨酰胺和谷氨酰胺胺增加，氨基酸类降低，且支链氨基酸类随时间逐渐下降。
特定敲除精灵上的SLC7A5对氨基酸代偿最大。在P2时期，LNAA水平明显增加，LNAA在细胞外累积，而不会被细胞消耗；SLC7A5敲除小鼠的大脑皮层厚度明显减少，大脑重量也降低。在SLC7A5基因突变的儿童中，大脑体积出现萎缩。
在P5和P40时期，SLC7A5敲除小鼠中SLC7A5突变表型的神经元量显着减少，表明SLC7A5基因突变相关的细胞凋亡是依附于细胞的自主调控。在P6-7时期，SLC7A5敲除小鼠的皮层视网膜神经元放电活性降低，影响了早期发育期神经元的兴旺性。此外，SLC7A5敲除还会引起小鼠的运动和社交障碍。
参考文献：高水平中性氨基酸调节围产期神经元兴奋性和存活率。Cell。2023 年。
7.研究主题：FADS1-花生四烯酸杆菌通过改变结直肠癌的肠道微生态来促进花生四烯酸的分泌
期刊名称：《Nature Communications》
研究发现结直肠癌不适合肠微生物群落发育明显改变，但特定的肠微生物存在于结直肠癌组织中定植和繁殖方面。该研究通过抑制结直肠癌细胞中的FADS1（AA合成途径中的限速酶Delta-5去饱和酶）-AA（花生四烯酸）轴，发现该轴通过构建高AA微环境来调节集革兰氏阴性菌的肠微环境，从而促进AA向PGE2的转化并最终促进肿瘤生长。
小鼠结直肠癌组织中的AA水准备立即结直肠癌发展而升高，AA的饲料促进肿瘤发展并明显增加革兰氏阴性菌的比例。使用抗生素费用曲南去除革兰氏阴性菌可以完全消除AA的促进肿瘤作用，表明AA通过创建革兰氏阴性细菌群环境来促进结直肠癌发展。
研究发现上调的AA水准与FADS1表达呈正相关，敲低FADS1可明显降低AA水准、抑制原位腫瘤生长，并降低原位模型中革兰氏阴性菌的比例，表明FADS1介导了结直肠癌中的AA合成。随后通过体内外试验表明FADS1通过创建高AA微环境来调节革兰氏阴性菌微生存。
进一步探索FADS1-AA轴与结直肠癌过程中肠微生物改变的深层关系，发现FADS1-AA轴调控的富集革兰氏阴性微生物涉及AA向PGE2的转化，并促进CRC细胞增殖。结合FADS1表达的GSEA富集分析结果，随后验证了Toll样受体TLR4参与了革兰氏阴性微生物介导的PGE2产物。通过检测床表揭示，FADS1上调是结直肠癌的早期事件，可预测预后不良。
參考文獻：
FADS1-花生四烯酸轴通过改变结直肠癌的肠道微生态来增强花生四烯酸代谢。《自然通讯》。2023 年。
8. 研究主题：Akk菌的唾液酸酶和岩藻糖苷酶对粘蛋白的生长和与黏液相关的肠道细菌的营养消耗至关重要
期刊名称：《Nature Communications》
研究发现Akkermansia muciniphila（AKK）菌可以促进注射的粘蛋白分泌，但该过程的酶促机制尚未清晰。该研究通过研究唾液酸和岩藻糖在AKK菌生长中的作用以及它们通过共培养产酸鹽的现状，揭示了AKK菌引发粘蛋白O-聚糖降解以及粘液相相关菌之间营养共用的新机制。
生化分析提示AKK菌可编码的六种岩藻糖苷酶和四种唾液酸酶，其中Am GH29C、AmGH95B、Am GH33A、Am GH33B和AmGH181的活性强，可去除粘蛋白聚糖表面的保护层。
进一步的构造分析表明上述六种糖苷水解酶具有特殊性和模块化排列，可以完全去除粘蛋白岩藻基取代基，包括从高度硫酸化的基序中去除。
通过细胞表面的定位分析，发现细胞附着有唾液酸酶和岩藻糖苷酶可与黏蛋白结合，对AKK菌在粘蛋白上的生长期起促进作用。
生长期测定显示示，唾液酸和岩藻糖都不促进AKK菌的生长期，而可以促进共培养的梭子虫状态的梭子虫产生丁酸盐，揭示了嗜粘菌的岩藻糖苷酶和唾液酸酶对粘蛋白的生长至有关重要，并有助与丁酸盐的梭子虫共用营养。
參考文獻：
Akkermansia muciniphila 的唾液酸酶和藻酸裂解酶调节粘蛋白的降解和与降解粘蛋白的肠道细菌的营养共享。《自然通讯》。2023 年。
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